Dolar 9,2934
Euro 10,8291
Altın 531,11
BİST 1.426
Adana Adıyaman Afyon Ağrı Aksaray Amasya Ankara Antalya Ardahan Artvin Aydın Balıkesir Bartın Batman Bayburt Bilecik Bingöl Bitlis Bolu Burdur Bursa Çanakkale Çankırı Çorum Denizli Diyarbakır Düzce Edirne Elazığ Erzincan Erzurum Eskişehir Gaziantep Giresun Gümüşhane Hakkari Hatay Iğdır Isparta İstanbul İzmir K.Maraş Karabük Karaman Kars Kastamonu Kayseri Kırıkkale Kırklareli Kırşehir Kilis Kocaeli Konya Kütahya Malatya Manisa Mardin Mersin Muğla Muş Nevşehir Niğde Ordu Osmaniye Rize Sakarya Samsun Siirt Sinop Sivas Şanlıurfa Şırnak Tekirdağ Tokat Trabzon Tunceli Uşak Van Yalova Yozgat Zonguldak
İstanbul 17 °C
Çok Bulutlu

Biyoloji Mühendisleri Sıtma İlaçları İçin Yeni Bir Hedef Buluyor – Uyuşturucuya Dirençli Parazitleri Öldürebilir

14.08.2021
443
Biyoloji Mühendisleri Sıtma İlaçları İçin Yeni Bir Hedef Buluyor – Uyuşturucuya Dirençli Parazitleri Öldürebilir

Araştırmacılar, sıtma ilaçları için potansiyel yeni bir hedef belirlediler: plazmodyumda bulunan asetil-CoA sentetaz adı verilen bir enzim. Bu 3B sanatsal çizim, hasarlı kan hücreleri de dahil olmak üzere kan hücrelerini ve sıtmaya neden olan Plasmodium falciparum’u (yeşil renkte) göstermektedir.

Önemli bir enzimi bloke etmek, mevcut ilaçlara direnç geliştirmiş parazitleri öldürebilir.

Her yıl 200 milyondan fazla insan sıtmaya yakalanıyor ve yaklaşık 500.000 kişi hastalıktan ölüyor. Mevcut ilaçlar enfeksiyonu tedavi edebilir, ancak hastalığa neden olan parazit, birçoğuna karşı direnç geliştirmiştir.

Bu direncin üstesinden gelmeye yardımcı olmak için, bilim adamları şimdi yeni moleküler hedeflere ulaşan ilaçlar arıyorlar. Plasmodium falciparum sıtmaya neden olan parazit. içeren uluslararası bir ekip İLE BİRLİKTE Araştırmacılar potansiyel yeni bir hedef belirlediler: parazitin hayatta kalması için gerekli olan bir enzim olan asetil-CoA sentetaz. 2018’de büyük ölçekli bir ilaç taramasında tanımlanan iki umut verici bileşiğin bu enzimi bloke ettiğini buldular.

Araştırmacılar, bulguların bu bileşiklerin veya aynı hedefi vuran benzer moleküllerin sonunda etkili sıtma ilaçları olarak geliştirilebileceğini öne sürüyorlar.

MIT’de biyolojik mühendislik profesörü ve MIT Çevre Sağlığı Merkezi direktörü Jacquin Niles, “Bu bileşikler, optimizasyon için olası bir başlangıç ​​noktası ve hedefin potansiyel olarak arzu edilen farmakolojik özelliklere sahip diğer moleküller tarafından ilaçlanabilir olduğunun anlaşılmasını sağlıyor” diyor. Sciences ve Harvard TH Chan Halk Sağlığı Okulu’nda Richard Pearson Güçlü Bulaşıcı Hastalık Profesörü ve MIT ve Harvard Broad Enstitüsü’nün enstitü üyesi olan Dyann Wirth ile birlikte çalışmanın kıdemli bir yazarıdır.

Dundee Üniversitesi’nde tıbbi kimyager olan Beatriz Baragana ve Broad Institute of MIT ve Harvard’da kıdemli bir araştırma bilimcisi olan Amanda Lukens, çalışmanın yazarları arasında iletişim kuruyor. Hücre Kimyasal Biyolojisi. Baş yazarlar, MIT’de kıdemli doktora sonrası Charisse Flerida Pasaje; Harvard TH Chan Halk Sağlığı Okulu’nda doktora sonrası araştırmacı olan Robert Summers; ve Dundee Üniversitesi’nden Joao Pisco.

Hareket mekanizması

Yeni çalışma, Bill ve Melinda Gates Vakfı tarafından finanse edilen, sıtma için yeni ilaçlar arayan üniversitelerden ve ilaç şirketlerinden bulaşıcı hastalık uzmanlarından oluşan uluslararası bir konsorsiyum olan Malaria Drug Accelerator’dan (MalDA) doğdu.

Niles, “Grubun görevi, ilaç geliştirme için iyi adaylar olan yeni sıtma önleyici hedefler bulmaktır” diyor. “Gerçekten etkili bazı sıtma ilaçları aldık, ancak sonunda direnç bir sorun haline geldi, bu nedenle büyük bir zorluk, bir sonraki etkili ilacı hemen çapraz direnç sorunlarıyla karşılaşmadan bulmaktır.”

Grubun önceki ekranları birçok aday ilacı ortaya çıkardı. Yeni çalışmada ekip, 2018 ekranlarından ortaya çıkan iki bileşiğin hedeflerini keşfetmeye çalışmak için yola çıktı. Niles, “Bu tür ilaç adaylarının mekanizmasını anlamak, optimizasyon sırasında araştırmacılara yardımcı olabilir ve sürecin başlarında potansiyel dezavantajları ortaya çıkarabilir” diyor.

Araştırmacılar, iki bileşiğin hedefini keşfetmek için çeşitli deneysel teknikler kullandılar. Bir dizi deneyde, dirençli versiyonlarını ürettiler. Plasmodium falciparum onları tekrar tekrar uyuşturucuya maruz bırakarak. Daha sonra bu parazitlerin genomlarını sıraladılar ve bu da asetil-CoA sentetaz adı verilen bir enzimdeki mutasyonların onların dirençli hale gelmesine yardımcı olduğunu ortaya çıkardı.

Metabolik profil oluşturma, genom düzenleme ve hedef protein ekspresyonunun koşullu yıkımını kullanan farklı duyarlılaştırma dahil olmak üzere diğer çalışmalar, bu enzimin iki bileşik tarafından inhibe edildiğini doğruladı. Asetil-CoA sentetaz, gen ekspresyonunun düzenlenmesi de dahil olmak üzere birçok hücresel fonksiyonda yer alan bir molekül olan asetil-CoA’nın üretimini katalize eden bir enzimdir. Araştırmacıların çalışmaları, ilaç adaylarından birinin enzimin asetat için bağlanma bölgesine bağlandığını, diğerinin ise CoA için bağlanma bölgesini bloke ettiğini ileri sürdü.

Araştırmacılar ayrıca şunu buldular: Plasmodium falciparum hücrelerde asetil-CoA sentetaz esas olarak çekirdekte bulunur. Bu ve diğer kanıtlar, enzimin histon asetilasyonuna dahil olduğu sonucuna varmalarına neden oldu. Bu süreç, hücrelerin asetil-CoA’dan asetil gruplarını histon proteinlerine aktararak hangi genleri ifade ettiklerini düzenlemelerini sağlar. DNA rüzgarlar.

Niles ve Wirth laboratuvarları şimdi, histon asetilasyonuna müdahale eden bileşiklerin parazitteki gen düzenlemesini nasıl bozabileceğini ve bu bozulmanın parazit ölümüne nasıl yol açabileceğini araştırıyor.

İlaç keşfi

Araştırmacılar, şu anda onaylanmış sıtma ilaçlarının hiçbirinin asetil-CoA sentetazını hedef almadığını ve tanımlanmış bileşiklerin tercihen sıtma parazitinde bulunan enzimin versiyonuna bağlandığını ve bunun onu iyi bir potansiyel ilaç adayı haline getirdiğini söylüyor.

Pasaje, “İnsan hücre hatlarına karşı güçlerini değerlendirmek için daha fazla çalışma yapılması gerekiyor, ancak bunlar umut verici bileşikler ve asetil-CoA sentetaz, sıtma önleyici ilaç keşif boru hattına ilerlemek için çekici bir hedef” diyor.

Bileşikler ayrıca öldürebilir Plasmodium falciparum insan karaciğer hücrelerini ve kırmızı kan hücrelerini enfekte ettiği aşamalar da dahil olmak üzere yaşam döngüsünün birçok aşamasında. Mevcut ilaçların çoğu, yalnızca kırmızı kan hücrelerini enfekte eden parazit formunu hedefler.

Dundee Üniversitesi’ndeki MalDA konsorsiyumunun üyeleri, yakın zamanda keşfedilen iki bileşik ile benzer etki mekanizmalarına sahip olan ve daha fazla arzu edilen farmasötik özelliklere sahip olabilecek ek adayları belirlemek için bileşik kitaplıklarını taramaya çalışıyor.

Niles, “İdeal olarak, birkaç potansiyel yapı iskelesini paralel olarak erkenden inceleme ve daha sonra insanlarda kullanıma yönelik optimizasyon için en umut verici adayı/adayları seçme fırsatı olacaktır” diyor.

Referans: Robert L. Summers, Charisse Flerida A. Pasaje, Joao P. Pisco, Josefine Striepen, Madeline R. Luth, Krittikorn Kumpornsin, Emma F. Carpenter, Justin T. Munro, De Lin, Andrew Plater, Avinash S. Punekar, Andrew M. Shepherd, Sharon M. Shepherd, Manu Vanaerschot, James M. Murithi, Kelly Rubiano, Asli Akidil, Sabine Ottilie, Nimisha Mittal, A. Hazel Dilmore, Madalyn Won, Rebecca EK Mandt, Kerry Mc Gowen, Edward Owen, Chris Walpole, Manuel Llinás, Marcus CS Lee, Elizabeth A. Winzeler, David A. Fidock, Ian H. Gilbert, Dyann F. Wirth, Jacquin C. Niles, Beatriz Baragaña ve Amanda K. Lukens, 3 Ağustos 2021, Hücre Kimyasal Biyolojisi.
DOI: 10.1016 / j.chembiol.2021.07.010

Araştırma kısmen Gates Vakfı, Küresel Sağlık Teknolojisi Fonu ve Sıtma Girişimi için İlaçlar tarafından finanse edildi.

.

Gelişmelerden zamanında haberdar olmak için Google News’te Bilim Portal’a ABONE OLUN

ZİYARETÇİ YORUMLARI - 0 YORUM

Henüz yorum yapılmamış.