Adana Adıyaman Afyon Ağrı Aksaray Amasya Ankara Antalya Ardahan Artvin Aydın Balıkesir Bartın Batman Bayburt Bilecik Bingöl Bitlis Bolu Burdur Bursa Çanakkale Çankırı Çorum Denizli Diyarbakır Düzce Edirne Elazığ Erzincan Erzurum Eskişehir Gaziantep Giresun Gümüşhane Hakkari Hatay Iğdır Isparta İstanbul İzmir K.Maraş Karabük Karaman Kars Kastamonu Kayseri Kırıkkale Kırklareli Kırşehir Kilis Kocaeli Konya Kütahya Malatya Manisa Mardin Mersin Muğla Muş Nevşehir Niğde Ordu Osmaniye Rize Sakarya Samsun Siirt Sinop Sivas Şanlıurfa Şırnak Tekirdağ Tokat Trabzon Tunceli Uşak Van Yalova Yozgat Zonguldak
İstanbul 26 °C
Gök Gürültülü

GPCR’lerdeki konformasyonel denge, aktivasyon mekanizmaları hakkında kritik ipuçları sağlar

20.03.2021
123
GPCR’lerdeki konformasyonel denge, aktivasyon mekanizmaları hakkında kritik ipuçları sağlar

Dr. Adnan Sljoka (RIKEN), Prof. R. Scott Prosser (Toronto Üniversitesi) liderliğindeki çok uluslu bir araştırma ekibi, Dr. Duy Phuoc Tran ve Prof. Akio Kitao (Tokyo Tech) ve Prof. (Univ. Of California San Diego), insan adenosin A2A reseptörünün (A2AR) aktivasyonu ile ilişkili anahtar adımları ortaya çıkaran deneysel ve hesaplamalı çalışmalar yürütmüştür.

A2AR, G proteinine bağlanan ve hücre sinyallemesini başlatan G proteinine bağlı reseptörler (GPCR’ler; ana ilaç hedefleri) adı verilen reseptörlerin süper ailesinin bir üyesidir. Araştırma ekibi, A2AR’ın, popülasyonları G proteininin ligandlarına ve aktivasyon durumlarına bağlı olan en az iki inaktif konformasyon ve üç aktif konformasyonla temsil edildiğini ve reseptör ile G-proteini arasındaki iletişimin aktivasyon ve sinyalleme için önemli olduğunu keşfetti. Bu çalışmanın, araştırmacıların GPCR aktivasyonu ve hastalık mekanizması konusunda yeni bir anlayış düzeyine ulaşmasına olanak sağlaması bekleniyor.

GPCR‘ler, onaylanmış tüm ilaçların% 35’inin GPCR’ler üzerinde etkili olduğu insan fizyolojisinin hemen hemen her yönünü etkiler. Çoğu durumda, GPCR’ler, hücreyi çevreleyen plazma zarında bulunurken, GPCR üzerinde etkili olan ilaç veya ligand (hormonlar ve nörotransmiterler gibi) hücre dışı bir cebe bağlanır. Aktivasyon daha sonra reseptör boyunca iletilir ve hücre içindeki proteinlerle kompleksleşmeye neden olur.

Girdi, hücre dışına ulaştığı ve hücre içindeki sinyal yollarını başlattığı için, bu, GPCR’leri farmakolojide yararlı kılar, çünkü çoğu durumda ilacın hücreye girmesi gerekmez. Bununla birlikte, GPCR aktivasyonları, bir ligandın bağlandığı zaman ile G proteininin aktive olduğu zaman arasında ortaya çıkan dinamik olaylar ve anahtar ara durumlarla ilgilidir. GPCR’lerin konformasyonel dinamiklerini ve ara durumların tanımını ve bunun aktivasyon ve sinyallemedeki rolünü yakalamak, GPCR’lerin aktivasyon mekanizmalarını anlamada ilerlemeyi engelleyen zorlu bir zorluk olmuştur.

Flor-nükleer manyetik rezonans (19F-NMR), matematiksel sertlik teorisi ve moleküler dinamik simülasyonlarını kullanan uluslararası araştırma ekibi, sinyal yolu boyunca ilerlerken insan adenosin A2A reseptörünün (A2AR) aktivasyonunun anahtar mekanizmasını keşfetti. A2AR (kafein tarafından deaktive edildiği için kafein reseptörü olarak da bilinir), sinir sistemi, trombositler, bağışıklık hücreleri, akciğerler, kalp ve damar sisteminde dağıtılan iyi bilinen bir GPCR’dir. A2AR ilaçları, iltihaplanma ve kansere ek olarak ateroskleroz, restenoz ve trombosit aktivasyonu dahil olmak üzere yara iyileşmesi, vasküler hastalıkları ele almak için geliştirilmiştir. Bu nedenle, reseptör sinyallemesi ile ilişkili fonksiyonel durumlarını anlamak, farmakolojide yeni fırsatlar ve GPCR aktivasyon mekanizmalarının genel olarak anlaşılmasını sağlayabilir.

Araştırmacılar, sinyal transdüksiyonunu ve reseptör aktivasyonunu daha iyi anlamak için A2AR’ın anahtar yapısal durumlarını G proteini ve farklı ligandlarla kompleksleştirerek önyargılı hale getirmeye odaklandılar. F-NMR, A2AR’ın, popülasyonları ligandların birleşmesine ve G proteini etkileşimlerine bağlı olan sinyal yolu ile ilişkili en az iki inaktif konformasyon ve üç aktif konformasyonla temsil edildiğini gösterdi.

Araştırma ekibi ayrıca, Heterotrimer G-protein kompleksine (Kitao laboratuvarı tarafından gerçekleştirilen) bağlı bir A2AR yapısı oluşturmak için Moleküler Dinamik simülasyonları kullandı; burada Sljoka’nın katılık teorisi yöntemleri, A2AR’ın reseptörün içinden geçen G-proteini ile iletişimi başlattığı bir aktivasyon yolunu tanımladı ligand bağlanma bölgesi ve G-proteini. Gβγ alt biriminin, sinyalleşme ve aktivasyonu kolaylaştırmak için kritik bir etki alanı olarak hizmet ettiği keşfedildi. A2AR sinyallemesinin aktivasyon mekanizmasını ve fonksiyonel durumlarını anlamak, ilaç keşfi için yeni fırsatlar sağlayabilir.

GPCR'lerdeki konformasyonel denge, aktivasyon mekanizmaları hakkında kritik ipuçları sağlar
19F-NMR spektrumları en az 3 aktif konformasyonel durumu (Al, A2, A3) ve yukarıda R olarak etiketlenmiş bir aktif olmayan imzayı tanımlar. Reseptörün tam heterotrimerik G-protein Gαβγ’ya bağlanması, aktif durumların popülasyonunu önemli ölçüde artırır. Reseptör, hem tam agonisti hem de G-proteinini bağladığında spesifik bir aktif durum A1’i benimser. Kredi bilgileri: Cell

Mevcut çalışma, reseptör sinyallemesi ile ilişkili anahtar işlevsel durumların benzeri görülmemiş bir çözümünü sağlarken, gelecekteki çalışmalar şüphesiz diğer anahtar alanlara odaklanacak ve aktivasyon sürecinin daha kapsamlı bir resmini sunacaktır.

GPCR'lerdeki konformasyonel denge, aktivasyon mekanizmaları hakkında kritik ipuçları sağlar
Modelleme ve matematiksel sertlik teorisine dayanan hesaplamalı analiz, nükleotidi barındıran A2AR reseptörünü, Gβγ alt birimini ve G-proteinin Gα alt birimlerini kapsayan bir aktivasyon ağı yolunu tanımlar (yeşil renkte gösterilmiştir). Gβγ alt biriminin, optimal reseptör aktivasyonu ile sonuçlanan tamamen aktif reseptör durumlarının sinyal gönderimi ve örneklenmesi için kritik olduğu keşfedildi. Kredi bilgileri: Cell

Çalışma Hücre dergisinde yayınlandı.


Daha fazla bilgi:
Hücre (2021). DOI: 10.1016 / j.cell.2021.02.041

ZİYARETÇİ YORUMLARI - 0 YORUM

Henüz yorum yapılmamış.