ALTIN 441,98
DOLAR 7,4126
EURO 9,0363
BIST 1.542
Adana Adıyaman Afyon Ağrı Aksaray Amasya Ankara Antalya Ardahan Artvin Aydın Balıkesir Bartın Batman Bayburt Bilecik Bingöl Bitlis Bolu Burdur Bursa Çanakkale Çankırı Çorum Denizli Diyarbakır Düzce Edirne Elazığ Erzincan Erzurum Eskişehir Gaziantep Giresun Gümüşhane Hakkari Hatay Iğdır Isparta İstanbul İzmir K.Maraş Karabük Karaman Kars Kastamonu Kayseri Kırıkkale Kırklareli Kırşehir Kilis Kocaeli Konya Kütahya Malatya Manisa Mardin Mersin Muğla Muş Nevşehir Niğde Ordu Osmaniye Rize Sakarya Samsun Siirt Sinop Sivas Şanlıurfa Şırnak Tekirdağ Tokat Trabzon Tunceli Uşak Van Yalova Yozgat Zonguldak
İstanbul 13 °C
Sağanak Yağışlı

NAD: Nikotinamid adenin dinükleotid bir süper takviye mi yoksa sadece aldatıcı mı?

04.12.2020
111
A+
A-
NAD: Nikotinamid adenin dinükleotid bir süper takviye mi yoksa sadece aldatıcı mı?

NAD veya nikotinamid adenin dinükleotid muhtemelen tanıtıma ihtiyaç duymaz.

Birincil alter-egosları NADH, NADP ve NADPH ile birlikte, özel piridin bazlı nükleotidler takımımız vücuttaki yaklaşık 400 enzimatik reaksiyonda hidrit donörü olarak hizmet eder.

Bu imza dehidrojenaz, hidroksilaz ve redüktaz reaksiyonlarının ötesinde, daha büyük NAD ekosisteminin diğer üyeleri reseptör sinyal yollarında işlev görür. Dahası, omurga NAD iskeletinin kendisi, DNA onarımında kapsamlı bir şekilde kullanılır ve farklı organellerde bulunan diğer birçok önemli moleküle ek olarak doğrudan tüketilir.

NAD’ın öncüleri ve türevleri artık her yerde eczanelerin ve süpermarketlerin raflarını süslüyor. Bu türler arasında sadece klasik niasin (vitamin B3) değil, aynı zamanda tipik olarak basitçe NA, NAM, NMN veya NR olarak kısaltılan diğer formlar da bulunur. Ama bu moleküller tam olarak nedir ve bizim için gerçekten ne yapabilirler?

Vücuttaki NAD konsantrasyonları sentez, tüketim, taşıma ve dönüşüm arasındaki hassas dengeyi yansıtır. NAD, karaciğer veya böbrek gibi organlarda Preiss-Handler adı verilen yol kullanılarak niasinden de novo oluşturulurken, sinir sistemi gibi diğer birçok doku, nikotinamid kullanan kurtarma yollarına güvenir.

Bir nöronun birçok uzaktaki sinaptik lokasyonuna uygun bir NAD bolusunun dağıtımı, hareketli mitokondri tarafından sağlanır. NAD yaklaşık 100 yıldır çalışılırken, NAD’yi mitokondriye ( SLC25A51) pompalayan özel taşıyıcının kimliğinin resmen ortaya çıktığı Eylül ayı oldu.

NAD, en az üç farklı enzim sınıfının çabalarıyla tüketilir: poli ADP-riboz polimerazlar (PARP’ler), NAD’ye bağımlı deasetilazlar (SIRTUINS) ve CD38 gibi NADazlar.

Bu son molekül olan CD38, son zamanlarda Nature Metabolism’de önemli bir tantana ile yayınlanan bir dizi makalenin konusudur. Önceki bulgulardan, vücut yaşlandıkça, NAD’nin belirgin şekilde azaldığı ve CD38 arttıkça, bu çalışmaların toplu olarak bu iki süreci doğrudan nedensel bir ilişki içinde birbirine bağlayabildiğini gösteren bir ipucu alarak.

Chini ve arkadaşlarının yazdığı ilk makale, makrofajlarda yaşlanma ile ilişkili inflamasyonun neden olduğu CD38 ekspresyonunun aslında NAD’deki yaşa bağlı düşüşün nedeni olduğunu göstermektedir.

Özetten, ikinci makale, Covarrubias et. al., hemen hemen aynı şeyi gösteriyor gibi görünüyor; ancak, genellikle güvenilir olan Sci-Hub bu kağıdı yüklerken bazı sorunlar yaşamaktadır.

NAD: Nikotinamid adenin dinükleotid bir süper takviye mi yoksa sadece aldatıcı mı? 1

CD38’in kanonik işlevi, geleneksel olarak, cADPR olarak bilinen NAD’nin döngüsel bir türevini oluşturmak için tebliğ edilmiştir. Bu işlev, belirsiz bir şekilde, purin nükleotidlerini döngüsel formlarına saran G-protein-reseptör tahrikli siklazları anımsatmaktadır.

Ek olarak, nikotinik asit asidik koşullar altında mevcut olduğunda, CD38 ayrıca NADP’yi NAADP’ye hidrolize edebilir. Nasıl baktığınıza bağlı olarak, CD38 ya NAD’yi korumada ne yazık ki verimsizdir ya da onu tasfiye etmekte çok etkilidir.

Sadece bir cADPR molekülü üretmek için 100 NAD molekülünün gerekli olduğu tahmin edilmektedir. Araştırmacılar triptofandan bir gram niasin yapmak için 67 mg amino asit gerektiğini belirledikleri için, NAD sistemlerinde verimsizlik bir kural gibi görünüyor.

CD38’in ilginç bir özelliği, açıklanamayan paradoksal membran topolojisidir. Diğer bir deyişle, enzimin çoğu, katalitik alanı bir ekto-NAD glikohidrolaz olarak işlev gören hücre dışı bölmeye bakan bir tip-II membran oryantasyonunda yapılandırılmıştır.

O halde hücre içi NAD seviyelerini ve hücre içindeki kalsiyum depolarını görünüşte nasıl kontrol ediyor? Chini et. Tarafından sağlanan cevap. al., NAD öncüsü NMN’nin hücre dışı degradasyonu yoluyla tüm işleri kısa devre yaptırmasıdır.

Tip II CD38’e ek olarak, katalitik alanı sitozole bakan bir tip III versiyonu da vardır. Sitosolik erişim, plazma membranında baş aşağı bir yönelimle veya hücrenin submembran sistemi içinde devam ederek sağlanır. Tip III CD38, glikosile edilmemiş bir proteindir ve karboksil terminal kalıntılarında bir disülfür bağı oluşmaması açısından tip II’den farklıdır.

M19 gibi antikorlar, bu nedenle, onu tanımak için özel olarak yapılabilir. Proteinin kendisi, 164 ve 177 pozisyonlarında bulunan başka bir sistein setinin çapraz bağlanmasıyla aktive edilir. Bu aktivasyondan NADPH-diyaforaz 4 (Nox4) adı verilen bir NAD ailesi enzimi sorumludur. H2 O2 üretir ve daha sonra çapraz bağı kolaylaştırır.

CD38 gerçekten olması için yapılmış bir Boogeyman mı?

CD38’in başka ve bazı yönlerden daha büyüleyici bir hücresel işlevi vardır: Hücreler arasında mitokondriyal transferin ana koordinatörü olarak ay ışığı alır. Birkaç yıl önce, Stuart Rushworth ve meslektaşları, lösemik (AML) blast hücrelerinin, yerel kemik iliği kök hücrelerini tünelleme nanotüpleri olarak bilinen küçük filamentler aracılığıyla işlevsel mitokondriyi beslemeye zorlayarak hayatta kalabildiklerini ve çoğalabildiğini keşfettiler.

AML hücreleri bunu başka bir Nox enziminden, bu sefer bir Nox2’den difüze edilebilir süperoksit üreterek yapar. Bu aktarımı engellemek kanserleri tedavi etmenin potansiyel bir yolu gibi görünse de, Nox2 inhibitörleri klinik olarak mevcut değildir ve olsalar bile kritik Nox sinyalini engellemek kendi başına ölümcül olabilir.

Bu arada Hayakawa ve ark. al. astrositlerin in vivo olarak, mitokondriyi nöronlara transfer için veziküllere paketlemek için CD38 bazlı bir mekanizma kullandığını keşfetti. Bu süreç, nöronların, özellikle felç olmak üzere zor zamanlarda hayatta kalmasına izin verir.

Yani belki de CD38 o kadar da kötü değil. Diğer bir deyişle, kortizol gibi, belirli yerlerde çok yüksek bir seviyede çağrıldığında bazen vücuda ihanet edebilir, ancak günlük normal işlev için bir miktar temel varlık gerekli olabilir.

Rushworth’un grubu , bu bulguları göz önünde bulundurarak, daha sonra sıvı tümör kan hücrelerinde yüksek CD38 ekspresyonunun, bu kötü aktörlerin benzer bir mitokondriyal transferine ve kurtarılmasına neden olduğunu buldu.

Doğrudan apoptozise neden olan isatuximab ve dolaylı olarak apoptozu indükleyen daratumumab gibi CD38 antikorlarının yararlarını değerlendirmek için multipl miyelom için klinik çalışmalar şu anda devam etmektedir. Yukarıdaki Nature Metabolism makalelerindeki daha yeni antikorlar da burada değerli olabilir.

Peki ya nöronlar, CD38’leri var mı? Mitokondri bağışlıyorlar mı?

Şaşırtıcı bulgu nöronlar cADPR ve NAADP üreten diğer enzimin varlığından fark kalkmıştır. Bu durumda, CD38 değil, tamamen farklı bir diziye sahip bir molekül.

NAD: Nikotinamid adenin dinükleotid bir süper takviye mi yoksa sadece aldatıcı mı? 2
Parlayan bağlantıları olan nöron sistemi

SARM1 olarak bilinen, “steril α ve armadillo motifi içeren” için, Toll benzeri reseptör ailesinin korunmuş bir üyesidir ve aksonal dejenerasyonu düzenlediği görülmektedir. Özellikle ilgi çekici olan SARM1, kendisini apoptoz ile ilişkilendirildiği mitokondriye hedefleyen benzersiz bir lokalizasyon dizisine sahiptir.

Yakın zamana kadar, nöronların yalnızca eski veya zayıf mitokondrilerden kurtulduğu düşünülüyordu. Harcanmış mitokondrinin aksonlarından çıkarılmasıyla apoptoz veya diğer türden genel rahatsızlıklar muhtemelen önlenecektir.

Bu tür dış kaynaklı mitofaji , özellikle mitokondrinin astrositler tarafından alındığı ve LAMP1 (lizozomal ilişkili protein) pozitif kapanımlarda bozunduğu tespit edilen retinal ganglion hücrelerinde keşfedildi.

Bununla birlikte, daha yeni çalışmalar, alandaki birçok şüpheci ve muhaliflere rağmen, sağlıklı mitokondrinin nöronlar tarafından özgecil bağışının gerçekten bir şey olduğunu göstermiştir. Bir ortak kültür sistemi kullanan Gao et. al. son zamanlarda gösterdiastrositlerin, yakındaki nöronlardan sağlıklı takviyeler elde ederek yerel mitokondriyal stoklarının net membran potansiyelini artırabildikleri. Bunu yapmak için, CD38 veya iki sözde MIRO proteininden biri gerekliydi.

MIRO proteinleri, mitokondriyi, onları hücre iskeleti filamentleri boyunca taşıyan motor proteinlere adapte eder. Yazarlar ayrıca, bu sürecin Alexander hastalığı (AxD) olarak bilinen bir durumda bozulduğunu gösterdi.

AxD’de astrositler, hücre iskelet proteinlerinin ara ailesinin bir üyesi olan GFAP (glial fibriler asidik protein) kodlarında bir hataya sahiptir. Normal bireylerde aktarılan mitokondri, LAMP pozitif lizozomlarda bozulmaz ve yeni konakçılarının mitokondriyal ağında yüksek işlevli üyeler olarak kalır. Bu, nedeni doğrudan mitokondriyal transferdeki bir eksikliğe kadar izlenebilen büyük bir hastalığın ilk vakasını temsil eder.

Pek çok çalışma, mitokondride NADH / NAD oranlarının ve sitozoldeki NADPH / NADP oranlarının, hücre için genel durum göstergeleri olduğunu ileri sürmüştür.

Karışıma mitokondriyal transferin eklenmesi, hücrelerin ve organların gerekli NAD tabanlı toleransları korumak için kendilerini nasıl adapte ettiklerini yorumlamak için birçok yeni yol sunar. Özellikle CD38, hem çekici yeni bir terapötik fırsatı hem de hücreler arasında perde arkası işbirliğine dair benzersiz bir kavrayışı temsil eder.

Kaynakça: Claudia CS Chini ve ark. Bağışıklık hücrelerindeki CD38 ekto-enzimi yaşlanma sırasında indüklenir ve NAD + ve NMN seviyelerini düzenler, Nature Metabolism (2020).

Anthony J. Covarrubias vd. Yaşlanan hücreler, CD38 + makrofajların aktivasyonu yoluyla, Nature Metabolism (2020) aracılığıyla yaşlanma sırasında doku NAD + düşüşünü teşvik eder.

BİR YORUM YAZIN
ZİYARETÇİ YORUMLARI - 0 YORUM

Henüz yorum yapılmamış.