Dolar 13,6691
Euro 15,5360
Altın 784,58
BİST 2.005
Adana Adıyaman Afyon Ağrı Aksaray Amasya Ankara Antalya Ardahan Artvin Aydın Balıkesir Bartın Batman Bayburt Bilecik Bingöl Bitlis Bolu Burdur Bursa Çanakkale Çankırı Çorum Denizli Diyarbakır Düzce Edirne Elazığ Erzincan Erzurum Eskişehir Gaziantep Giresun Gümüşhane Hakkari Hatay Iğdır Isparta İstanbul İzmir K.Maraş Karabük Karaman Kars Kastamonu Kayseri Kırıkkale Kırklareli Kırşehir Kilis Kocaeli Konya Kütahya Malatya Manisa Mardin Mersin Muğla Muş Nevşehir Niğde Ordu Osmaniye Rize Sakarya Samsun Siirt Sinop Sivas Şanlıurfa Şırnak Tekirdağ Tokat Trabzon Tunceli Uşak Van Yalova Yozgat Zonguldak
İstanbul 13 °C
Sağanak Yağışlı

Sözde Önemsiz DNA – Genetik “Karanlık Madde” – Memelilerde Hayatta Kalmak İçin Aslında Kritiktir

20.10.2021
90
Sözde Önemsiz DNA – Genetik “Karanlık Madde” – Memelilerde Hayatta Kalmak İçin Aslında Kritiktir

DNA Genetiği

Transpozon promotörünü devre dışı bırakmak, farelerde yavru ölümüne yol açar; birçok memelide bulunan benzer promotörler.

Bizim neredeyse yarısı DNA çöp olarak, evrimin ıskartaları olarak yazıldı: kenara atılmış veya bozuk genler, genomumuza sıkışmış ve parçalanmış veya susturulmuş virüsler, hiçbiri insan organizması veya insan evrimi ile ilgili değil.

Ancak son on yılda yapılan araştırmalar, bu genetik “karanlık maddenin” bir kısmının, öncelikle proteinleri kodlayan konakçı genlerin (toplam genomumuzun yalnızca %2’si) ekspresyonunu düzenlemede bir işlevi olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte biyologlar, DNA’nın bu düzenleyici dizilerinin vücutta önemli veya zararlı roller oynayıp oynamadığını veya organizmanın onsuz yaşayabileceği bir tesadüf olup olmadığını tartışmaya devam ediyor.

Araştırmacılar tarafından yürütülen yeni bir çalışma Kaliforniya Üniversitesi, Berkeleyve Washington Üniversitesi, bu hurda DNA’nın bir bileşeninin, konak genomunu istila edebilen bencil DNA dizileri olan transpozonların işlevini araştırdı. Çalışma, en az bir transpozon ailesinin – genomumuzu milyonlarca insan tarafından işgal etmiş eski virüslerin – farelerde ve belki de tüm memelilerde canlılıkta kritik bir rol oynadığını gösteriyor. Araştırmacılar farelerde belirli bir transpozonu etkisiz hale getirdiğinde, fare yavrularının yarısı doğumdan önce öldü.

Bu, memelilerde hayatta kalmak için kritik olan bir “çöp DNA” parçasının ilk örneğidir.

Transpozonların Evrim Ağacı

Transpozon adı verilen viral elementler, milyonlarca yıldır memeli genomlarını işgal etmiştir ve şu anda tüm canlı memelilerin genomlarındaki DNA’nın neredeyse yarısını oluşturmaktadır. Görüntü, türe özgü transpozon entegrasyonlarını, her türün evrimsel tarihinde benzersiz olaylar olarak tasvir ediyor. Kredi: Kerry Lin tarafından UC Berkeley resmi

Farelerde, bu transpozon, erken döllenmiş embriyodaki hücrelerin çoğalmasını ve annenin rahmine implantasyon zamanlamasını düzenler. Araştırmacılar, insanlar da dahil olmak üzere diğer yedi memeli türünü incelediler ve ayrıca hücre çoğalması ve embriyo implantasyonunun zamanlaması ile bağlantılı virüs türevli düzenleyici unsurlar buldular; memeliler.

UC Berkeley moleküler ve hücre biyolojisi profesörü kıdemli yazar Lin He’ye göre, bulgular genellikle göz ardı edilen bir evrim sürücüsünün altını çiziyor: genomumuza entegre olan ve konakçı genlerin düzenleyicileri olarak yeniden kullanılan virüsler, daha önce mevcut olmayan evrimsel seçeneklerin kapılarını açıyor.

“Fare ve insanlar genomlarında protein kodlayan genlerin %99’unu paylaşıyorlar – birbirimize çok benziyoruz” dedi. “Peki, fareler ve insanlar arasındaki farkları oluşturan nedir? En büyük farklılıklardan biri gen düzenlemesidir – fareler ve insanlar aynı genlere sahiptir, ancak farklı şekilde düzenlenebilirler. Transpozonlar çok sayıda gen düzenleyici çeşitlilik üretme kapasitesine sahiptir ve dünyadaki türlere özgü farklılıkları anlamamıza yardımcı olabilir.”

Meslektaşı ve ortak yazar Ting Wang, Sanford ve Karen Loewentheil St. Louis, Missouri’deki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi Genetik Bölümü’nde Seçkin Tıp Profesörü aynı fikirde.

Wang, “Bu hikayenin gerçek önemi, evrimin mümkün olan en beklenmedik şekilde nasıl çalıştığını bize anlatmasıdır.” Dedi. “Transpozonlar uzun zamandır işe yaramaz genetik materyal olarak kabul edildi, ancak memeli genomunun çok büyük bir bölümünü oluşturuyorlar. Pek çok ilginç çalışma, transpozonların insan genom evriminin itici gücü olduğunu göstermektedir. Yine de bu, bir hurda DNA parçasının silinmesinin ölümcül bir fenotipe yol açtığını bildiğim ilk örnek, bu da spesifik transpozonların işlevinin gerekli olabileceğini gösteriyor.”

Bulgu, insan kısırlığı için etkileri olabilir. UC Berkeley’de doktora sonrası araştırmacı olan ilk yazar Andrew Modzelewski’ye göre, insanlardaki tüm düşüklerin neredeyse yarısı teşhis edilmemiş veya net bir genetik bileşene sahip değil. Bunun gibi transpozonlar söz konusu olabilir mi?

“Genomumuzun %50’si kodlayıcı değilse veya tekrar ediyorsa – bu karanlık madde – insan üremesinin ve insan kısırlığının nedenlerinin önemsiz DNA dizileriyle açıklanıp açıklanamayacağı sorusunu sormak çok caziptir” dedi.

embriyo implantasyonu

UC Berkeley’de Thomas ve Stacey Siebel Seçkin Kürsüsü Profesörü olan o, genomumuzun protein kodlamayan %98 veya daha fazlasını inceliyor. He’nin kariyerinin çoğu için, her ikisi de güçlü gen düzenleyicileri olan mikroRNA’lara ve kodlayıcı olmayan daha uzun RNA parçalarına odaklandı. Bununla birlikte, beş yıl önce ekibi, erken fare embriyolarının hücre kaderinin belirlenmesinde rol oynayan MERVL (fare endojen retroviral elementler) adlı bir transpozon ailesi için yanlışlıkla bir mikroRNA düzenleyici keşfetti. Fare embriyolarındaki beklenmedik transpozon transkripsiyon bolluğu, He’nin ekibini, Dünya’daki hemen hemen her organizmanın genomlarında yerleşmiş olan transpozonların gelişimsel işlevlerini araştırmaya yöneltti.

Bu hafta dergide çıkan bir makalede Hücre, O ve ekibi ilgili anahtar düzenleyici DNA’yı tanımlıyor: gelişmekte olan embriyoda hücre çoğalmasında ve doğumun zamanlamasında rol oynayan bir protein üreten bir fare geni için bir promotör olarak yeniden tasarlanmış bir transpozon parçası – viral bir promotör – embriyonun implantasyonu. Bir promotör, genin kopyalanması ve ifade edilmesi için bir genin yukarı akışına ihtiyaç duyulan kısa bir DNA dizisidir.

Yabani fareler, MT2B2 adı verilen bu transpozon promotörünü, özellikle erken embriyolarda Cdk2ap1 geninin transkripsiyonunu başlatmak ve döllenmiş embriyoda hücre proliferasyonunu artıran ve uterusa implantasyonunu hızlandıran kısa bir protein “izoformu” üretmek için kullanır. Modzelewski ve He’nin birkaç yıl önce geliştirdiği basit ve ucuz bir teknik olan CRISPR-EZ’yi kullanarak MT2B2 promotörünü devre dışı bıraktılar ve farelerin bunun yerine varsayılan promotöründen Cdk2ap1 genini proteinin daha uzun bir formu, uzun bir izoform olarak ifade ettiğini buldular. ters etkiye sahipti: hücre proliferasyonunu azalttı ve implantasyonu geciktirdi.

Bu nakavtın sonucu, yavruların yaklaşık yarısının doğumda ölümü oldu.

Modzelewski, proteinin kısa formunun, fare implantının birçok embriyosunu rahim içinde düzenli bir boşluk bırakarak kalabalıklaşmayı önlediğini söyledi. Promotör, sadece uzun formun mevcut olması için nakavt edildiğinde, embriyolar görünüşte rastgele, bazıları serviksin üzerine yerleşir, bu da tam gelişmiş fetüsün çıkışını engeller ve bazen doğum sürecinde anneyi öldürür.

Embriyo implantasyonundan önceki 24 saatlik bir süre içinde, MT2B2 promotörünün Cdk2ap1 geninin ekspresyonunu o kadar artırdığını ve proteinin kısa formunun embriyolarda bulunan iki izoformun %95’ini oluşturduğunu bulmuşlardır. Uzun izoform normal olarak daha sonra gebelikte Cdk2ap1 geninin varsayılan promotörü aktif hale geldiğinde üretilir.

Araştırmanın ilk yazarı ve Wang’ın Washington Üniversitesi’ndeki grubunda doktora sonrası araştırmacı olan Wanqing Shao ile birlikte çalışan ekip, sekiz memeli türü için preimplantasyon embriyoları hakkında yayınlanmış verileri araştırdı – insan, al yanaklı maymun, marmoset, fare, keçi, inek, domuz ve opossum – diğer türlerde implantasyondan önce transpozonların kısa süreliğine açılıp açılmadığını görmek için. Bu çevrimiçi veriler, tek hücre adı verilen bir teknikten geldi. RNA Tek hücrelerde haberci RNA seviyelerini kaydeden dizileme veya scRNA-seq, hangi genlerin açıldığını ve kopyalandığını gösterir. Her durumda, kodlamayan DNA üzerindeki verileri almak zorunda kaldılar, çünkü genellikle önemsiz olduğu varsayımıyla analizden önce kaldırılır.

Transpozonlar genellikle tek tek türlere özgü olsa da – örneğin insanlar ve fareler büyük ölçüde farklı kümelere sahiptir – araştırmacılar, dünyadaki tek memeli olan opossum da dahil olmak üzere sekiz memelinin hepsinde implantasyondan kısa bir süre önce farklı türe özgü transpozon ailelerinin açıldığını buldular. embriyoları rahme yerleştirmek için plasenta kullanmayan grup.

“Şaşırtıcı olan, farklı türlerin, preimplantasyon embriyolarında ifade edilen büyük ölçüde farklı transpozonlara sahip olmasıdır, ancak bu transpozonların küresel ifade profilleri, tüm memeli türleri arasında neredeyse aynıdır” dedi.

Meslektaşım ve eş kıdemli yazar Davide Risso, eski bir UC Berkeley doktora sonrası araştırmacısı ve şimdi İtalya’daki Padua Üniversitesi’nde istatistik doçenti, genomda var olan binlerce ilgili transpozon kopyasını ayıklamak için spesifik transpozonları preimplantasyon genlerine bağlamak için bir yöntem geliştirdi. Bu yöntem, önemli gen düzenleyici aktiviteye sahip bireysel transpozon elemanlarını tanımlamak için çok önemlidir.

“Kullandığımız verilerin çoğunlukla RNA moleküllerinin tam dizisini kapsayan SMART-seq adı verilen önceki dizileme teknolojisine dayandığını belirtmek ilginçtir. Mevcut popüler teknik, 10x genomik teknolojisi, bize farklı seviyelerde protein izoformlarını göstermezdi. Onlara karşı körler,” dedi Risso.

Virüsler evrimsel rezervuardır

Araştırmacılar, sekiz memeli türünün neredeyse tamamında hem kısa hem de uzun Cdk2ap1 izoformlarının bulunduğunu, ancak embriyoların farelerde olduğu gibi erken mi yoksa ineklerde olduğu gibi geç mi implante edildiğiyle ilişkili olarak farklı zamanlarda ve farklı oranlarda açıldıklarını buldular. ve domuzlar. Böylece, protein düzeyinde, hem kısa hem de uzun izoformlar korunmuş görünür, ancak ekspresyon modelleri türe özgüdür.

“Fareler gibi çok fazla kısa Cdk2ap1 izoformunuz varsa, çok erken implante edersiniz, inek ve domuz gibi kısa izoformu hiç olmayan veya çok az olan türlerde, implantasyon için iki haftaya kadar veya daha uzun sürer, ” dedi Modzelewski.

Wang, proteinin uzun formunu oluşturan promotörün farenin orijinal promotörü olabileceğinden şüpheleniyor, ancak genoma uzun zaman önce entegre olan bir virüsün daha sonra daha kısa formu ve zıt etkiyi üretmek için düzenleyici bir unsur olarak uyarlandığından şüpheleniyor.

“Yani, burada olan şey, kemirgenlere özgü bir virüs geldi ve sonra bir şekilde ev sahibi karar verdi, ‘Tamam, bu daha kısa Cdk2ap1 izoformunu ifade etmek için seni destekleyicim olarak kullanacağım.’ Doğanın bize sunduğu her şeyden faydalanabileceğimiz ve onu faydalı hale getirebileceğimiz sistemde yerleşik olan fazlalığı görüyoruz” dedi. “Ve sonra, bu yeni organizatör eski organizatörden daha güçlü oldu. Bunun kemirgenlerin fenotipini temelden değiştirdiğini düşünüyorum; belki de daha hızlı büyümelerini sağlayan şey budur – implantasyon öncesi daha kısa bir süreye sahip olmanın bir hediyesi. Bu yüzden, muhtemelen bu virüsten bir miktar zindelik avantajı elde ettiler. ”

Wang, “Biyolojide neye bakarsanız bakın, transpozonların kullanıldığını göreceksiniz, çünkü sadece çok fazla dizi var” diye ekledi. “Esas olarak, seçilimin üzerinde hareket etmesi için evrimsel bir rezervuar sağlarlar.”

Referans: Andrew J. Modzelewski, Wanqing Shao, Jingqi Chen, Angus Lee, Xin Qi, Mackenzie Noon, Kristy Tjokro, Gabriele Sales, Anne Biton, Aparna Anand, “Fareye özgü bir retrotranspozon, gelişim için gerekli olan korunmuş bir Cdk2ap1 izoformunu çalıştırır”, Terence P. Speed, Zhenyu Xuan, Ting Wang, Davide Risso ve Lin He, 12 Ekim 2021, Hücre.
DOI: 10.1016/j.cell.2021.09.021

Çalışmanın diğer ortak yazarları, UC Berkeley’den Jingqi Chen, Angus Lee, Xin Qi, Mackenzie Noon, Kristy Tjokro ve Anne Biton; Melbourne, Avustralya’daki Walter ve Eliza Hall Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nden Terry Speed; Washington Üniversitesi’nden Aparna Anand ve Padua Üniversitesi’nden Gabriele Sales. Çalışma öncelikle Howard Hughes Tıp Enstitüsü öğretim üyesi ödülü ve Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından desteklendi.

.

ZİYARETÇİ YORUMLARI - 0 YORUM

Henüz yorum yapılmamış.